Política religiosa: El Papa Inocencio VIII concedíó a los Reyes Católicos el derecho de Patronato sobre Granada y Canarias, lo que supónía el control del Estado en los asuntos religiosos.

Una bula del Papa Sixto IV en 1478 creó la Inquisición en Castilla para un control de la pureza de la fe. Ya que en Aragón existía desde 1248, de este modo la Inquisición española fue la única institución común para los dos reinos. Fue muy dura la etapa de Fray Tomás de Torquemada como Inquisidor General.

En 1492 los Reyes decretaron la conversión forzosa al cristianismo de los judíos de sus reinos, y la expulsión o ejecución de los que se negasen. Diez años más tarde también obligaron a los musulmanes a convertirse al cristianismo —pasándose a llamar moriscos— o a abandonar España.

Instituyeron también una embajada permanente ante la Santa Sede. Economía y sociedad :

La base económica estaba en la agricultura, la ganadería lanar y la exportación de materias primas. Para defender la riqueza que supónía la lana, los Reyes concedieron privilegios a la Mestacon la Ley de Defensa de las Cañadas de 1489, amenazadas por los agricultores. Se protegíó a los artesanos por medio del comercio interno.

Social y económicamente se favorecíó medianamente a la alta nobleza, que había aumentado su poder económico con los señoríos granadinos. Las Leyes de Toro de 1505 fortalecieron la institución del Mayorazgo.

En Cataluña se soluciónó el problema de los payeses de remensa con la Sentencia Arbitral de Guadalupe (1486), que suprimíó los malos usos y obligó a los campesinos a pagar nuevos impuestos.

Descubrimiento de América: Viajes de Colón

En 1486 Cristóbal Colón ofrecíó a los Reyes Católicos un proyecto ya ofrecido a Portugal (con Castilla los únicos países europeos con una Marina capaz): viajar a las Indias hacia el oeste, en una nueva ruta por el Atlántico. Los informes científicos al respecto fueron muy poco favorables para Colón, y para la corona era cuestión prioritaria en esos momentos la conquista de Granada.

Terminada ésta, los Reyes Católicos aceptaron su proyecto, ya que el comercio de especias era un casi monopolio: de antiguo, los genoveses eran los únicos que habían conseguido tratar con el Imperio otomano, dueño de los viejos caminos del comercio de especias. Los vecinos portugueses estaban empezando a encontrar un camino propio, por mar, rodeando África. Un reino rico, como el de Castilla, se veía obligado a tener una ruta propia para obtenerlas, evitando depender de Génova o de Portugal, lo que sería muy rentable para su comercio.

Mediante las Capitulaciones de Santa Fe del 17 de Abril de 1492 se recogieron las negociaciones llevadas a cabo con Colón: nombramiento de almirante, virrey y gobernador de los territorios por descubrir y la décima parte de todos los bienes obtenidos. El costo de la expedición fue estimado en 2.000.000 de maravedís, más el sueldo de Colón. En contra de la idea popular de que fue sufragado por «las joyas de Isabel la Católica», hay que aclarar que la mitad de dicho dinero lo prestó Luis de Santángel —tesorero de la Corona de Aragón, de familia conversa— con fondos de la Santa Hermandad, la cuarta parte la aportó el mismo Colón —que a su vez los pidió prestados—, y la cantidad restante probablemente la derramaron banqueros y mercaderes residentes en Andalucía, entre los que estaban los hermanos Pinzón y Juan de la Cosa, interesados en dicho comercio.

El 3 de Agosto de 1492 partíó Colón del puerto de Palos con la nao Santa María —propiedad de Juan de la Cosa— y las carabelas la Pinta y la Niña —propiedad de los hermanos Pinzón— con 120 tripulantes aproximadamente. El 12 de Octubre llegaron a la isla de Guanahaní, que bautizaron con el nombre de San Salvador y desde la que pasaron a Cuba y la Española, dando comienzo a la colonización de las Indias Occidentales.

Poco más de un año después de la vuelta de Colón, se firmó entre España y Portugal el Tratado de Tordesillas en 1494, mediante el cual se redistribuyó la influencia territorial de cada país fijada en el Tratado de Alcáçovas.

En las Indias, anexionadas al reino de Castilla, se instauraron los sistemas administrativos tradicionales del reino castellano. Se instituyó en Sevilla en 1503 la Casa de Contratación, para monopolizar y controlar el comercio con América, Canarias y Berbería, impidiendo que cualquier otro puerto de España pudiese hacerlo. Se creó la Audiencia de Santo Domingo en 1510 y, para la administración de los nuevos territorios, se creó un antecedente del Consejo de Indias que más tarde instituiría formalmente Carlos I (1523) organizándolo a semejanza del Consejo de Castilla.

Los reyes consiguieron el Patronato de Indias —concedido por el Papa— que les dejó controlar la Iglesia americana. Se instauraron además las encomiendas para evangelizar a los indígenas.