La monarquía española constituía a finales del Siglo XV una de las grandes potencias europeas. Francia era el país rival. La uníón dinástica provocó la alarma de Francia. A partir de eso la política francesa se encaminó a limitar el poder de los Reyes Católicos, y éstos respondieron con una serie de alianzas matrimoniales con otros Estados.
Las relaciones de Francia con Aragón habían sido tensas desde que los reyes dominaron Sicilia, y Nápoles. En los primeros años el conflicto se mantuvo en el terreno diplomático, y por el Tratado de Barcelona de 1493, Francia restituía a Aragón los condados de Rosellón y Cerdaña, anexionados durante la Guerra Civil catalana.

Pero en

1494 comenzaron los enfrentamientos hispano-franceses en Italia, cuando Francia invadíó el reino de Nápoles. La respuesta española fue organizar una coalición anti francesa, en la que la intervención de las tropas españolas que obligó al ejército francés. Una nueva guerra se produjo en 1499, cuando el rey de Francia, tras anexionarse Milán, invadíó de nuevo el reino de Nápoles, pero el ejército francés fue de nuevo derrotado por El Gran Capitán. En 1505 se llegó a un acuerdo por el que Francia se quedaría el Milanesado a cambio de renunciar al reino de Nápoles.
La hostilidad hacia los Estados del norte de África obedecía a razones económicas, ideológicas y estratégicas. Se trataba de evitar una invasión e  impedir que los musulmanes que permanecían en el sur tuvieran el apoyo de los bereberes. La piratería berberisca comenzaba a convertirse en un problema, sobre todo desde que empezó a recibir el apoyo del sultán turco. Permanecía el espíritu de cruzada y, para muchos de los dirigentes, era un deber religioso extender el cristianismo entre los pueblos norteafricanos.
Entre 1497 y 1510 una serie de expediciones permitíó la conquista de diversas plazas. Entre ellas estaba la ciudad de Melilla.

Los

Reyes Católicos negociaron una serie de matrimonios dinásticos para sus hijos. El objetivo era doble: por un lado, asegurar la permanencia de la herencia de las Coronas en la familia. Por otro, establecer una red de alianzas con los Estados dispuestos a colaborar en el aislamiento de la monarquía francesa.
La alianza con Portugal se consolidó con el matrimonio de la infanta Isabel.
En 1469 se concentraba un doble matrimonio con la monarquía austro-borgoñona: el príncipe Juan se casaba con Margarita de Austria, mientras que Juana se casaba con Felipe de Borgoña, llamado el Hermoso. En 1501 se fortalecieron las relaciones con Inglaterra a través del matrimonio de la infanta Catalina con el rey Arturo, tras la muerte de éste, la alianza se mantuvo al casar Catalina con el nuevo monarca inglés, Enrique VIII. Se consolidaba de esta forma una tripe alianza matrimonial, con Inglaterra, Austria-Borgoña y Portugal.
El fallecimiento de los herederos al trono hizo que la herencia pasara a Juana.
El príncipe Felipe el Hermoso manténía posiciones muy alejadas de las de los Reyes Católicos, por otro lado, Juana daba síntomas preocupantes de desequilibrio mental.
En 1504 se produjo la muerte de Isabel la Católica. Dejo a su hija como heredera. Fernando asumíó el gobierno de Castilla pero pronto Felipe confirmó su voluntad de gobernar en nombre de su esposa. Castilla se dividíó entre los partidarios de Fernando y los de Felipe. Entre estos últimos esperaban recuperar el poder político, si Fernando desaparecía de Castilla.
Fernando y su yerno llegaron a pactar una regencia compartida, que implicaba declarar a Juana, apodada la Loca, incapaz de gobernar. Pero ante el apoyo que de Felipe, el rey Católico decidíó retirarse a Aragón en 1506. En Septiembre de 1506, Felipe el Hermoso fallecíó. Durante varios meses Castilla volvíó a un clima de Guerra Civil con la reina que, no tomaba medida para controlar el reino. En Julio de 1507, Fernando el Católico retornó a Castilla, impuso su autoridad y consolidó su papel como único regente: hizo declarar la incapacidad de su hija, que en 1509 fue recluida en el castillo de Tordesillas. A continuación llegó a un acuerdo con Maximiliano de Austria para ejercer la regencia de Castilla hasta que el nieto, Carlos, cumpliera la mayoría de edad, acuerdo que en 1510 ratificaron las Cortes de Burgos.
Fernando ejercíó el gobierno hasta su muerte, en 1516. En su testamento confirmaba a Juana como heredera de ambos reinos, pero por su incapacidad, otorgaba la regencia al príncipe Carlos. Meses después, llegaba a la Península Carlos de Habsburgo, iniciándose con él la dinastía de los Austrias españoles.