Cristóbal Colón sosténía que podía alcanzarse el lejano Oriente (conocido en la época como «Las Indias») desde Europa navegando por el océano Atlántico hacia el oeste, y que era posible realizar el viaje por mar con posibilidades de éxito.⁶​ La caída del Imperio romano de Oriente en poder de los turcos otomanos en 1453, tras la toma de Constantinopla, su capital, provocó el encarecimiento del comercio entre Europa y las regiones orientales.

Si bien en el siglo iii a. C., el astrónomo griego Eratóstenes había calculado con bastante exactitud la medida de la circunferencia de la Tierra, al parecer, la hipótesis de Colón sobre la posibilidad del viaje se basaba en cálculos alternativos (y erróneos) sobre el tamaño de la esfera, ya que supónía que era más pequeña de lo que realmente es.⁷​⁸​ Ahora bien, Colón aseguraba que había recopilado datos sobre la existencia de tierras habitadas al otro lado del Atlántico. De los mismos deducía que el extremo oriental de Asía se hallaba mucho más próximo a Europa de lo que supónían los cosmógrafos de la época. También era posible que tales informes testimoniaran la presencia de islas que pudieran servir como escalas en un viaje a las Indias.⁹​

Otras teorías sostienen que Colón había oído datos, por habladurías de marinos, sobre la existencia de tierras mucho más cercanas a Europa de lo que se supónía científicamente que estaba Asía, y que emprendíó la tarea de alcanzarla para comerciar sin depender de la República de Génova ni del Reino de Portugal. Una de ellas, conocida como la teoría del prenauta, sugiere que durante el tiempo que Colón pasó en las islas portuguesas del Atlántico se hizo cargo de un marino portugués o castellano moribundo cuya carabela había sido arrastrada por las corrientes desde el golfo de Guinea hasta el mar Caribe.¹⁰​ Ciertos autores incluso dicen que podría tratarse de Alonso Sánchez de Huelva,¹¹​¹²​ aunque según otras fuentes podría ser portugués o vizcaíno.¹³​ Esta teoría sugiere que el prenauta le confió a Colón el secreto.¹⁴​¹⁵​¹⁶​ Algunos estudiosos opinan que la prueba más contundente a favor de esta teoría son las Capitulaciones de Santa Fe, puesto que hablan de «lo que ha descubierto en las mares oçeanas»¹⁷​ al tiempo que otorgan a Colón una serie de privilegios no otorgados hasta entonces a nadie.

Lo seguro es que Colón no solo logró arribar a las costas de América, sino que regresó a Europa, realizando un total de cuatro viajes y dando origen a una ruta para la navegación periódica y segura entre Europa y América. Aunque es sabido que los siberianos habían llegado a América en el Pleistoceno, y que existe documentación que habla sobre posibles viajes anteriores realizados por los cartagineses,¹⁸​ musulmanes andalusíes,¹⁹​ vikingos o chinos.²⁰​ No obstante, es a partir de los viajes de Colón, y otros exploradores y conquistadores que le sucedieron, cuando se establecieron vínculos permanentes con Europa y se puede hablar de «descubrimiento», al haber reconocimiento de las naciones implicadas y testimonios contrastables en la época. A partir de este «encuentro» algunas potencias europeas invadieron el territorio americano, imponiendo su dominio, político, cultural y religioso, sobre las culturas locales.

Colón proyectó su viaje con el fin de traer de Oriente mercancías, en especial especias y oro.^{n. 2}​ El camino de la especiería que incluía las especias, la seda y otros productos originarios del extremo Oriente, habían llegado a través de los siglos siempre por la ruta comercial que atravesaba Asía hasta Europa, por Asía Menor y Egipto, pero a partir de la expansión del Imperio otomano esta vía se hizo difícil y quedó monopolizada por ellos y sus socios, los mercaderes italianos. El Reino de Portugal y el Reino de Castilla, en ese entonces los primeros Estados de la Edad Moderna, querían esas mercancías sin intermediarios.

Debido a que los portugueses habían conseguido su Reconquista contra los musulmanes en el siglo xiii, tomaron la iniciativa en la competencia por alcanzar una nueva ruta de la especiería que fuera una alternativa marítima directa a Asía Oriental. Portugal se lanzó a navegar por el mar océano bordeando África y otorgándose el monopolio de dicha navegación por el océano Atlántico a excepción de las islas Canarias.²¹​²²​ En 1488 el navegante Bartolomé Díaz encontró el paso por el cabo de Buena Esperanza, que unía el océano
Atlántico con el océano Índico.

Por su parte, el Reino de Castilla, en el mismo año en que terminó con éxito su Reconquista, buscó una ruta nueva de las especias, y si bien también la buscó en el océano Atlántico, fijó otro rumbo —hacia el oeste— en aguas alejadas de la costa y desconocidas para los navegantes.

La llegada de Colón a América permitíó el desarrollo del comercio y el envío hacia Europa de gran cantidad de alimentos que se cultivaban en esas tierras, como el maíz, la patata, el cacao, el tabaco, el pimiento, el zapallo, la calabaza, el tomate, el poroto (nuevas variedades de judía o frijol), el aguacate y la vainilla, entre otros, que fueron rápidamente adoptados por los europeos y por el resto del mundo. Los investigadores han estimado que tres quintas partes de los cultivos actuales de todo el mundo fueron importadas desde América.²³​ En sentido inverso, la expedición colombina conllevó posteriormente la llegada a América de la rueda, el hierro, el caballo, el cerdo, el asno, el café, la caña de azúcar y las armas de fuego, entre otras.

En su primer viaje, el navegante alcanzó la isla de San Salvador, llamada Guanahani por los habitantes que encontraron, en las actuales Bahamas. Después de dos meses de travésía, visitando luego Cuba y La Española, volvíó a España siete meses después de su partida. En su último viaje solo tardó un mes y cuatro días en alcanzar las costas de América.